Нейропротекторное действие 3-оксо-3-п-толил-пропил-хромен-4-она в условиях экспериментальной ишемии-реперфузии головного мозга

Лечение острого нарушения мозгового кровообращения и, в частности, ишемического инсульта является сложной междисциплинарной задачей. Одним из направлений терапии ишемического инсульта может быть использование нейропротекторов – фармакологически активных соединений, препятствующих альтерации церебральных клеток при манифестации процесса ишемического повреждения головного мозга. Цель исследования – в условиях эксперимента проанализировать нейропротекторный потенциал 3-оксо-3-п-толил-пропил-хромен-4-она у лабораторных животных с ишемически-реперфузионным поражением головного мозга. Церебральную ишемию-реперфузию моделировали на крысах Wistar методом филаментной окклюзии средней мозговой артерии. Диапазон анализируемых доз для изучаемого объекта был выбран следующий: 15 мг/кг, 30 мг/кг, 45 мг/кг и 60 мг/кг. Препаратом сравнения выступал этилметилгидроксипиридина сукцинат в дозе 50 мг/кг. Данное исследование продемонстрировало, что при введении животным изучаемого объекта – 3-оксо-3-п-толил-пропил-хромен-4-она в дозах 30 мг/кг, 45 мг/кг и 60 мг/кг наблюдалось увеличение активности митохондриальных ферментов сукцинатдегидрогеназы и цитохром-с-оксидазы, при этом показатели групп, получавших исследуемое вещество, не отличались от таковых у крыс, которым вводили референт. Также на фоне введения изучаемого соединения и референта отмечено уменьшение концентрации апоптоз-индуцирующего фактора и митохондриального пероксида водорода, в сравнении с показателями группы крыс, которым фармакокоррекцию не проводили. Полученные данные свидетельствуют о наличии у 3-оксо-3-п-толил-пропил-хромен-4-она нейропротекторной активности, сопоставимой с таковой у этилметилгидроксипиридина сукцината, что делает данное соединение перспективным для дальнейшего изучения как нейропротектора, применяемого в условиях ишемического инсульта.

1. Virani S. S., Alonso A., Benjamin E. J., Bittencourt M. S., Callaway C. W., Carson A. P., Chamberlain A. M., Chang A. R., Cheng S., Delling F. N. , Djousse L., Elkind M. S. V., Ferguson J. F., Fornage M., Khan S. S., Kissela B. M., Knutson K. L., Kwan T. W., Lackland D. T., Lewis T. T., Lichtman J. H., Longenecker C. T., Loop M. S., Lutsey P. L., Martin S. S., Matsushita K., Moran A. E., Mussolino M. E., Perak A. M., Rosamond W. D., Roth G. A., Sampson U. K. A., Satou G. M., Schroeder E. B., Shah S. H., Shay C. M., Spartano N. L., Stokes A., Tirschwell D. L., VanWagner L. B., Tsao C. W. Heart disease and stroke Statistics-2020 update: a report from the American heart association // Circulation. 2020. 141 (9). e139–e596. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000757

2. Andone S., Bajko Z., Motataianu A., Maier S., Barcutean L., Balasa R. Neuroprotection in stroke-focus on the renin-angiotensin system: a systematic review // International journal of molecular sciences (IJMS). 2022. 23 (7). 3876. DOI: 10.3390/ijms23073876

3. Haupt M., Gerner S. T., Bähr M., Doeppner T. R. Neuroprotective strategies for ischemic stroke-future perspectives // International Journal of Molecular Sciences (IJMS). 2023. 24 (5). 4334. DOI: 10.3390/ijms24054334

4. Ballarin B., Tymianski M. Discovery and development of NA-1 for the treatment of acute ischemic stroke // Acta pharmacologica sinica. 2018. 39 (5). 661–668. DOI: 10.1038/aps.2018.5

5. Chen W., Zhang H., Li Z., Deng Q., Wang M., Chen Y., Zhang Y. Effects of edaravone dexborneol on functional outcome and inflammatory response in patients with acute ischemic stroke // BMC Neurology. 2024. 24 (1). 209. DOI: 10.1186/s12883-024-03712-1

6. Leonard M. G., Briyal S., Gulati A. Endothelin B receptor agonist, IRL-1620, provides long-term neuroprotection in cerebral ischemia in rats // Brain research. 2012. 1464.14–23. DOI: 10.1016/j.brainres.2012.05.005

7. Ranjan A. K., Briyal S., Gulati A. Sovateltide (IRL-1620) activates neuronal differentiation and prevents mitochondrial dysfunction in adult mammalian brains following stroke // Scientific reports.10 (1). 12737. DOI: 10.1038/s41598-020-69673-w

8. Nhu N. T., Xiao S. Y., Liu Y., Kumar V. B., Cui Z. Y., Lee S. D. Neuroprotective effects of a small mitochondrially-targeted tetrapeptide elamipretide in neurodegeneration // Frontiers in integrative neuroscience. 2022. 15. 747901. DOI: 10.3389/fnint.2021.747901

9. Liu A., Hu J., Yang T.-S., Wang C., Yang J., Huang Х., Chang B., Huangfu L., Yu W., Zhang L. Neuroprotective strategies for stroke by natural products: advances and perspectives // Current neuropharmacology. 2023. 21 (11). 2283–2309. DOI: 10.2174/1570159X21666230717144752

10. Волчегорский И. А., Рассохина Л. М., Мирошниченко И. Ю. Церебропротективные эффекты эмоксипина, реамберина и мексидола при аллоксановом диабете // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2013. 155 (1). 63–70.

11. Поздняков Д. И. Метаболические эффекты 3-замещенных производных хромона в условиях экспериментальной хронической травматической энцефалопатии // Наука и инновации в медицине. 2022. 7 (3). 206–211. DOI: 10.35693/2500-1388-2022-7-3-206-211

12. Директива 2010/63/EU Европейского парламента и совета европейского союза по охране животных, используемых в научных целях: перевод с английского / Rus-LASA, НП «Объединение специалистов по работе с лабораторными животными», рабочая группа по переводам и изданию тематической литературы. Санкт-Петербург, 2012. 48 с.

13. Longa E. Z., Weinstein P. R., Carlson S., Cummins R. Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats // Stroke. 1989. 20 (1). 84–91. DOI: 10.1161/01.str.20.1.84

14. Шабанова Н. Б., Геращенко А. Д., Лысенко Т. А., Воронков А. В. Антиоксидантные, антирадикальные, хелатирующие свойства мексидола и производного пиримидина PIR-4 в условиях экспериментальной церебральной ишемии мозга крыс // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. 2021. 20 (4). 5–11. DOI: 10.37903/vsgma.2021.4.1

15. Li Y., D'Aurelio M., Deng J.-H., Park J.-S., Manfredi G., Hu P., Lu J., Bai Y. An assembled complex IV maintains the stability and activity of complex I in mammalian mitochondria // Journal of Biological Chemistry. 2007. 282 (24). 17557–17562. DOI: 10.1074/jbc.M701056200

16. Wang H., Huwaimel B., Verma K., Miller J., Germain T. M., Kinarivala N., Pappas D., Brookes P. S., Trippier P. C. Synthesis and antineoplastic evaluation of mitochondrial complex II (succinate dehydrogenase) inhibitors derived from Atpenin A5 // ChemMedChem. 2017. 12 (13). 1033–1044. DOI: 10.1002/cmdc.201700196

17. Hasler G., Inta D. Emerging perspectives on neuroprotection // Psychotherapy and psychosomatics. 2024. 93(5). 285–291. DOI: 10.1159/000540032

18. Yang J.-L., Mukda S., Chen S.–D. Diverse roles of mitochondria in ischemic stroke // Redox biology. 2018. 16. 263–275. DOI: 10.1016/j.redox.2018.03.002

19. An H., Zhou B., Ji X. Mitochondrial quality control in acute ischemic stroke // Journal of cerebral blood flow and metabolism: official journal of the international society of cerebral blood flow and metabolism. 2021. 41 (12). 3157–3170. DOI: 10.1177/0271678X211046992

20. Li Y., Wang P., Way J., Fan R., Zuo Y., Shi M., Wu H., Zhou M., Lin J., Wu M., Feng X., Huang Z. Inhibition of Drp1 by Mdivi-1 attenuates cerebral ischemic injury via inhibition of the mitochondria–dependent apoptotic pathway after cardiac arrest // Neuroscience. 2015. 311. 67–74. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2015.10.020

21. Zhou X., Wang H.-Y., Wu B., Cheng C.-Y., Xiao W., Wang Z.-Z., Yang Y.–Y., Li P., Yang H. Ginkgolide K attenuates neuronal injury after ischemic stroke by inhibiting mitochondrial fission and GSK-3β-dependent increases in mitochondrial membrane permeability // Oncotarget. 2017. 8 (27). 44682–44693. DOI: 10.18632/oncotarget.17967

22. Mehta P., Pawar A., Mahadik K., Bothiraja C. Emerging novel drug delivery strategies for bioactive flavonol fisetin in biomedicine // Biomedicine & Pharmacotherapy. 2018. 106. 1282–1291. DOI: 10.1016/j.biopha.2018.07.079