Особенности патогенетических механизмов эндометриоза, связанные с рецептивностью эндометрия

Эндометриоз – широко распространенное гинекологическое заболевание, часто ассоциированное с нарушением фертильности, в основе которого лежит, в том числе, нарушение рецептивности эндометрия. Целью данного исследования была системная оценка связи между транскриптомными изменениями при эндометриозе и молекулярными процессами, определяющими рецептивное состояние эндометрия. Для системного, гипотезанезависимого сравнения использовался анализ главных компонент с последующей оценкой их значимости для предсказания рецептивного статуса эндометрия с помощью методов машинного обучения и биологической интерпретацией с помощью анализа обогащения. Анализ дифференциальной экспрессии показал ограниченное сходство состояний на уровне отдельных генов, в то время как системный подход с использованием машинного обучения идентифицировал три главные компоненты как наиболее информативные для предсказания рецептивного статуса. Анализ обогащения показал, что эти компоненты ассоциированы с биологическими процессами, критически важными для имплантации: ремоделированием внеклеточного матрикса, фокальными адгезиями, Wnt-сигналингом, иммунным ответом, а также функционированием цилий. В результате моделирования нами установлено, что данный подход не только подтверждает известные механизмы, связанные с установлением рецептивности эндометрия, но и позволяет обнаружить новые факторы, ассоциированные как с рецептивностью, так и с эндометриозом.

1. Ou Y., Wang H., Zhou C., Chen Y., Lyu J., Feng M., Huang X. Endometriosis associated infertility: Multi-omics insights into pathogenesis and precision therapeutics // Frontiers in endocrinology. 2025. 16. 1613334. DOI: 10.3389/fendo.2025.1613334

2. Xiang R., Chen P., Zeng Z., Liu H., Zhou J., Zhou C., Jintao Peng J., Zeng H. Transcriptomic analysis shows that surgical treatment is likely to influence the endometrial receptivity of patients with stage III/IV endometriosis // Frontiers in endocrinology. 2022. 13. 932339. DOI: 10.3389/fendo.2022.932339

3. Cai H., Lang J. Long non-coding RNA LINC01960-201 hinders decidualization of endometrial stromal cells in endometriosis: Relevance to endometrial receptivity // Molecular medicine reports. 2022. 26 (6). 366. DOI: 10.3892/mmr.2022.12883

4. Ball B. K., Park J. H., Bergendorf A. M., Proctor E. A., Brubaker D. K. Translational disease modeling of peripheral blood identifies type 2 diabetes biomarkers predictive of Alzheimer’s disease // NPJ systems biology and applications. 2025. 11 (1). 58. DOI: 10.1038/s41540-025-00539-5

5. Information): NCBI-generated RNA-seq count data // NCBI (National Center for Biotechnology website. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/info/rnaseqcounts.html (Accessed: 24.10.25).

6. Bane K., Desouza J., Shetty D., Choudhary P., Kadam S., Katkam R. R., Fernandes G., Raj Sawant R., Dudhedia U., Warty N., Chauhan A., Chaudhari U., Gajbhiye R., Sachdeva G. Endometrial DNA damage response is modulated in endometriosis // Human DOI: 10.1093/humrep/deaa255

7. reproduction. 2021. 36 (1). 160–174. Altmäe S., Koel M., Võsa U., Adler P., Suhorutšenko M., Laisk-Podar T., Kukushkina V., Saare M., Velthut-Meikas A., Krjutškov K., Aghajanova L., Lalitkumar P. G, Gemzell-Danielsson K., Giudice L., Carlos Simón C., Salumets A. Meta-signature of human endometrial receptivity: a meta-analysis and validation study of transcriptomic biomarkers // Scientific reports. 2017. 7 (1). 10077. DOI: 10.1038/s41598-017-10098-3

8. Zhang W. B., Li J., Li Q., Lu X., Chen J-l., Li L, Chen H., Fu W., Chen J-c., Lu B-j., Wu H., Sun X-x. Endometrial transcriptome profiling of patients with recurrent implantation failure during hormone replacement therapy cycles // Frontiers in endocrinology. 2024. 14. 1292723. DOI: 10.3389/fendo.2023.1292723

9. Giacomini E., Scotti G. M., Vanni V. S., Lazarevic D., Makieva S., Privitera L., Signorelli S., Cantone L., Bollati V., Murdica V., Tonon G., Papaleo E., Candiani M., Viganò P. Global transcriptomic changes occur in uterine fluid-derived extracellular vesicles during the endometrial window for embryo implantation // Human reproduction. 2021. 36 (8). 2249–2274. DOI: 10.1093/humrep/deab123

10. Suhorutshenko M., Kukushkina V., Agne Velthut-Meikas A., Altmäe S., Peters M., Mägi R., Krjutškov K., Koel M. 7, Codoñer F. M., Martinez-Blanch J. F., Vilella F., Simón C., Salumets A., Laisk T. Endometrial receptivity revisited: endometrial transcriptome adjusted for tissue cellular heterogeneity // Human reproduction. 2018. 33 (11). 2074–2086. DOI: 10.1093/humrep/dey301

11. Zhang Y., Parmigiani G., Johnson W. E. ComBat-seq: batch effect adjustment for RNA-seq count data // NAR genomics and bioinformatics. 2020. 2 (3). lqaa078. DOI: 10.1093/nargab/lqaa078

12. Love M. I., Huber W., Anders S. Moderated estimation of fold change and dispersion for RNA-seq data with DESeq2 // Genome biology. 2014. 15 (12). 550. DOI: 10.1186/s13059-014-0550-8

13. Wu T., Hu T., Xu S., Chen M., Guo P., Dai Z., Feng T., Zhou L., Tang W., Zhan L., Fu X., Liu S., Bo X., Yu G. clusterProfiler 4.0: A universal enrichment tool for interpreting omics data // Innovation (Cambridge (Mass.)). 2021. 2 (3). 100141. DOI: 10.1016/j.xinn.2021.100141

14. Korotkevich G., Sukho V., Budin N., Shpak B., Artyomov M. N., Sergushichev A. Fast gene set enrichment analysis // bioRxiv. 2021. DOI: 10.1101/060012

15. Wu C., Sun Y., Yang D., Peng H. Advances in endometrial receptivity and embryo implantation by multi-omics techniques // Animals and zoonoses. 2025. 1 (3). 286–294. DOI: 10.1016/j.azn.2025.05.001

16. Meltsov A., Saare M., Teder H., Paluoja P., Arffman R. K., Piltonen T., Laudanski P., Wielgoś M., Gianaroli L., Koel M., Peters M., Salumets A., Krjutškov K., Palta P. Targeted gene expression profiling for accurate endometrial receptivity testing // Scientific reports. 2023. 13 (1). 13959. DOI: 10.1038/s41598-023-40991-z

17. Opuchlik K., Pankiewicz K., Pierzyński P., Sierdziński J., Aleksejeva E., Salumets A., Issat T., Laudański P. Factors influencing endometrial receptivity in women with recurrent implantation failure // BMC women's health. 2025. 25 (1). 15. DOI: 10.1186/s12905-024-03531-z

18. Kurmanova G., Ashirbekov Y., Kurmanova A., Mamedaliyeva N., Moshkalova G., Anartayeva G., Salimbayeva D., Tulesheva A. Altered expression of C4BPA and CXCL1 genes in the endometrium of patients with recurrent implantation failure after in vitro fertilization and thin endometrium // Diagnostics. Switzerland. 2024. 14 (17). DOI: 10.3390/diagnostics14171967

19. Huang X., Lukanxuan Wu L., Pei T., Liu D., Liu C., Luo B., Xiao L., Li Y., Wang R., Ouyang Y., Zhu H., Huang W. Single-cell transcriptome analysis reveals endometrial immune microenvironment in minimal/mild endometriosis // Clinical & experimental immunology. 2023. 212 (3). 285–295. DOI: 10.1093/cei/uxad029

20. Keator C. S., Mah K., Ohm L., Slayden O. D. Estrogen and progesterone regulate expression of the endothelins in the rhesus macaque endometrium // Human reproduction. 2011. 26 (7). 1715–1728. DOI: 10.1093/humrep/der115

21. Tapia A., Vilos C., Marín J. C., Croxatto H. B., Devoto L. Bioinformatic detection of E47, E2F1 and SREBP1 transcription factors as potential regulators of genes associated to acquisition of endometrial receptivity // Reproductive biology and endocrinology. 2011. 9 (1). 14. DOI: 10.1186/1477-7827-9-14

22. Carmon K. S., Loose D. S. Secreted frizzled-related protein 4 regulates two Wnt7a signaling pathways and inhibits proliferation in endometrial cancer cells // Molecular cancer research. 2008. 6 (6). 1017–1028. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-08-0039

23. Xu X., Han Y., Jin K., Xu W., Zhang H., Ma Y., Li X., Wang H., Liu M., Lin X. Endometrial stromal Menin supports endometrial receptivity by maintaining homeostasis of WNT signaling pathway through H3K4me3 during WOI // Communications biology. 2025. 8 (1). 995. DOI: 10.1038/s42003-025-08434-9

24. Marichereda V. G., Bykovа N. A., Bubnov V. V., Manasova G. S., Moskalenko T. Y., Volyanska A. G., Shevchenko I. M., Adamovska T. M. The analysis of methylation of DNA promoter of SFRP2 gene in patients with hyperplastic processes of the endometrium // Experimental oncology. 2018. 40 (2). 109–113.

25. Gaetje R., Holtrich U., Engels K., Kissler S., Rody A., Karn T., Kaufmann M. Differential expression of claudins in human endometrium and endometriosis // Gynecological endocrinology: the official journal of the International Society of gynecological endocrinology. 2008. 24 (8). 442–449. DOI: 10.1080/09513590802242694

26. Riesewijk A., Martín J., van Os R., Horcajadas J. A., Polman J., Pellicer A., Mosselman S.,Simón C. Gene expression profiling of human endometrial receptivity on days LH+2 versus LH+7 by microarray technology // Molecular human reproduction. 2003. 9 (5). 253–264. DOI: 10.1093/molehr/gag037

27. Paudel S., Liu B., Cummings M. J., Quinn K. E., Bazer F. W., Caron K. M., Wang X. Temporal and spatial expression of adrenomedullin and its receptors in the porcine uterus and peri-implantation conceptuses // Biology of reproduction. 2021. 105 (4). 876–891. DOI: 10.1093/biolre/ioab110

28. Dong Y.-L., Reddy D. M., Green K. E., Chauhan M. S., Wang H.-Q., Nagamani M., Hankins G. D. V., Yallampalli C. Calcitonin gene-related peptide (CALCA) is a proangiogenic growth factor in the human placental development // Biology of reproduction. 2007. 76 (5). 892–899. DOI: 10.1095/biolreprod.106.059089

29. Salameh A., Lee A. K., Cardó-Vila M., Nunes D. N., Efstathiou E., Staquicini F. I., Dobroff A. S., Marchiò S,, Navone N. M., Hosoya H., Lauer R. C., Wen S., Salmeron C. C., Hoang A., Newsham I., Lima L. A. Carraro D. M., Oliviero S., Kolonin M. G., Sidman R. L., Do K.-A., Troncoso P., Logothetis C. J., Brentani R. R., Calin G. A.,Cavenee W. K., Dias-Neto E., Pasqualini R., Arap W. PRUNE2 is a human prostate cancer suppressor regulated by the intronic long noncoding RNA PCA3 // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2015. 112 (27). 8403–8408. DOI: 10.1073/pnas.1507882112

30. Pin F., Novinger L. J., Huot J. R., Harris R. A., Couch M. E., O'Connell T. M., Bonetto A. PDK4 drives metabolic alterations and muscle atrophy in cancer cachexia // FASEB journal: official publication of the Federation of American societies for experimental biology. 2019. 33 (6). 7778–7790. DOI: 10.1096/fj.201802799R

31. Becker L. M., O'Connell J. T., Vo A. P., Cain M. P., Tampe D., Bizarro L., Sugimoto N., McGow A. K., Asara J. M., Lovisa S., McAndrews K. M., Zielinski R., Lorenzi P. L., Zeisberg M., Raza S., LeBleu V. S., Kalluri R. Epigenetic reprogramming of cancer-associated fibroblasts deregulates glucose metabolism and facilitates progression of breast cancer // Cell reports. 2020. 31 (9). 107701. DOI: 10.1016/j.celrep.2020.107701

32. Lee N.-K., Lee J.-W., Woo J.-H., Choi Y. S., Choi J.-H. Upregulation of SPI1 in Ectopic Endometrium Contributes to an Invasive Phenotype // Archives of medical research. 2023. 54 (2). 86–94. DOI: 10.1016/j.arcmed.2022.12.011

33. Rossi F., Luppi S., Fejza A., Giolo E., Ricci G., Andreuzzi E. Extracellular matrix and pregnancy: functions and opportunities caught in the net // Reproductive biology and endocrinology. 2025. 23 (1). 24. DOI: 10.1186/s12958-025-01348-5

34. Mylona P., Kielty C. M., Hoyland J. A., Aplin J. D. Expression of type VI collagen mRNAs in human endometrium during the menstrual cycle and first trimester of pregnancy // Journal of reproduction and fertility. 1995. 103 (1). 159–167. DOI: 10.1530/jrf.0.1030159

35. Symons L. K., Miller J. E., Kay V. R., Marks R. M., Liblik K., Koti M., Tayade C. The Immunopathophysiology of endometriosis // Trends in molecular medicine. 2018. 24 (9). 748–762. DOI: 10.1016/j.molmed.2018.07.004

36. Robertson S. A., Moldenhauer L. M., Green E. S., Care A. S., Hull M. L. Immune determinants of endometrial receptivity: a biological perspective // Fertility and sterility. 2022. 117 (6) 1107–1120. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2022.04.023

37. Zhao X., Zhao Y., Jiang Y., Zhang Q. Deciphering the endometrial immune landscape of RIF during the window of implantation from cellular senescence by integrated bioinformatics analysis and machine learning // Frontiers in Immunology. 2022. 13. 952708. DOI: 10.3389/fimmu.2022.952708

38. Chankeaw W., Lignier S., Richard C., Ntallaris T., Raliou M., Guo Y., Plassard D., Bevilacqua C., Sandra O., Andersson G., Humblot P., Charpigny G. Analysis of the transcriptome of bovine endometrial cells isolated by laser micro-dissection (1): specific signatures of stromal, glandular and luminal epithelial cells // BMC Genomics. 2021. 22 (1). 451. DOI: 10.1186/s12864-021-07712-0