Влияние мелатонина в составе ректальных суппозиториев на показатели при TNBS-индуцированном колите

Окислительный стресс – ключевое звено патогенеза воспалительных заболеваний кишечника. Мелатонин – эндогенный регулятор гомеостаза с плейотропными, в том числе антиоксидантными, свойствами, его ректальные формы в РФ не зарегистрированы. Цель исследования – изучить влияние мелатонина в составе оригинальных ректальных суппозиториев на показатели окислительного стресса при экспериментальном колите, индуцированном 2,4,6-тринитробензолсульфоновой кислотой (TNBS-ИК). 64 крысы линии Wistar были распределены на 4 группы: интактная, TNBS-ИК, TNBS-ИК + ректальные суппозитории с мелатонином, TNBS-ИК + ректальные суппозитории без активного компонента. Модель TNBS-ИК воспроизводили еженедельным ректальным введением TNBS в возрастающих дозах (15–60 мг/кг) в течение 6 недель. Оценивали индекс активности болезни, концентрацию фекального кальпротектина, содержание продуктов перекисного окисления липидов и общий антиоксидантный статус в слизистой оболочке очага повреждения толстой кишки. Модель TNBS-ИК у крыс воспроизводила клинические и лабораторные проявления воспалительных заболеваний кишечника. Установлено, что применение ректальных суппозиториев с мелатонином при TNBS-ИК приводило к снижению индекса активности болезни и концентрации фекального кальпротектина, уменьшению содержания продуктов перекисного окисления липидов и повышению общего антиоксидантного статуса по сравнению с группами TNBS-ИК и TNBS-ИК с ректальными суппозиториями без активного компонента. Полученные данные демонстрируют эффективность мелатонина в составе ректальных суппозиториев при TNBS-ИК и являются предпосылкой для проведения дальнейших исследований возможного их применения в составе комплексной терапии при воспалительных заболеваниях кишечника.

1. Siew C., Shi H. Y., Hamidi H., Fox E., Tang W., Benchimol E. I., Panaccione R., Ghosh S., Wu J. C. Y., Chan A. K. L., Sung J. J. S., Kaplan G. G. Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: a systematic review of population-based studies // Lancet. 2018. 390 (10114). 2769–2778. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)32448-0

2. the Coward S., Benchimol E. I., Kuenzig M. E., Windsor J. W., Bernstein C. N., Bitton A., Jones J. L., Lee K., Murthy S. K., Targownik L. E., Peña-Sánchez J.-N., Rohatinsky N., Ghandeharian S., Im J. H. B., Davis T., Weinstein J., Goddard Q., Bennett J., Caplan L., Bergevin M., Yang X. Y., Mason K., Sanderson R., Brass C., Kaplan G. G. The 2023 Impact of inflammatory bowel disease in Canada: epidemiology of IBD // Journal of Canadian association of gastroenterology. 2023. 6 (2). S9–S15. DOI: 10.1093/jcag/gwad004

3. Белоусова Е. А., Шелыгин Ю. А., Ачкасов С. И., Хатьков И. Е., Бакулин И. Г., Скалинская М. И., Князев О. В., Каграманова А. В., Шкурко Т. В., Нанаева Б. А., Никитина Н. В., Захарова М. Н., Тарасова Л. В., Алексеева О. П., Злобин М. В., Павленко В. В., Мищенко Е. В., Долгушина А. И., Лахин А. В., Ткачев А. В., Абдулганиева Д. И., Васильева О. В., Губонина И. В. Клинико демографические характеристики и лечебные подходы у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) в РФ. Первые результаты анализа национального Регистра // Колопроктология. 2023. 22 (1). 65–82. DOI: 10.33878/2073-7556-2023-22-1-65-82

4. Muro P., Zhang L., Li S., Zhao Z., Jin T., Mao F., Mao Z. The emerging role of oxidative stress in inflammatory bowel disease // Frontiers in endocrinology. 2024. 15 (1390351). DOI: 10.3389/fendo.2024.1390351

5. Sahoo D. K., Heilmann R. M., Paital B., Patel A., Yadav V. K., Wong D., Jergens A. E. Oxidative stress, hormones, and effects of natural antioxidants on intestinal inflammation in inflammatory bowel disease // Frontiers in endocrinology. 2023. 14 (1217165). DOI: 10.3389/fendo.2023.1217165

6. Sebastian S. A., Kaiwan O., Co E. L., Mehendale M., Mohan B. P. Current pharmacologic options and emerging therapeutic approaches for the management of ulcerative colitis: a narrative review // Spartan medical research journal. 2024. 9 (3). 123397. DOI: 10.51894/001c.123397

7. Morris G. P., Beck P. L., Herridge M. S., Depew W. T., Szewczuk M. R., Wallace J. L. Hapten-induced model of chronic inflammation and ulceration in the rat colon // Gastroenterology. 1989. 96 (3). 795–803. DOI: 10.1016/0016-5085(89)90904-9

8. Bondy S.C., Campbell A. Melatonin and regulation of immune function: impact on numerous diseases // Current aging science. 2020. 13 (2). 92–101. DOI: 10.2174/1874609813666200711153223

9. Muñoz-Jurado A., Escribano B. M., Caballero-Villarraso J., Galván A., Agüera E., Santamaría A., Túnez I. Melatonin and multiple sclerosis: antioxidant, anti-inflammatory and immunomodulator mechanism of action // Inflammopharmacology. 2022. 30. 1569–1596. DOI: 10.1007/s10787-022-01011-0

10. Директива Европейского парламента и Совета Европейского Союза 2010/63/EC от 22 сентября 2010 г. о защите животных, использующихся для научных целей. URL: https://base.garant.ru/70350564 (Дата обращения: 01.02.2025).

11. Stidham R. W., Xu J., Johnson L. A., Kim K., Moons D. S., McKenna B. J., Rubin J. M., Higgins P. D. Ultrasound elasticity imaging for detecting intestinal fibrosis and inflammation in rats and humans with Crohn’s disease // Gastroenterology. 2011. 141 (3). 819–826.e1. DOI: 10.1053/j.gastro.2011.07.027

12. Осиков М. В., Ушакова В. А., Грекова И. В., Бойко М. С., Гречишкин М. В. Патент № 2819721 C1 Российская Федерация, МПК A61K 9/02, A61K 31/4045, A61P 29/00. Средство с мелатонином для терапии воспалительных заболеваний кишечника в форме ректальных суппозиториев: № 2023114954: заявл. 07.06.2023: опубл. 23.05.2024; заявитель Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

13. Best W. R., Becktel J. M., Singleton J. W., Kern F. Development of a Crohn’s disease activity index // Gastroenterology. 1976. 70 (3). 439–444.

14. Cooper H. S., Murthy S. N., Shah R. S., Sedergran D. J. Clinicopathologic study of dextran sulfate sodium experimental murine colitis // Laboratory investigation. 1993. 69 (2). 238–249.

15. Волчегорский И. А., Налимов А. Г., Яровинский Б. Г., Лифшиц Р. И. Сопоставление различных подходов к определению продуктов перекисного окисления липидов в гептан-изопропанольных экстрактах крови // Вопросы медицинской химии. 1989. 35 (1). 127–131.

16. Li J., Xu M., Qian W., Ling F., Chen Y., Li S., Cheng Y., Zhuet L. Clinical value of fecal calprotectin for evaluating disease activity in patients with Crohn’s disease // Frontiers in physiology. 2023. 14. 1186665. DOI: 10.3389/fphys.2023.1186665

17. Li L., Peng P. L., Ding N., Jia W. H., Huang C. H., Tang Y. Oxidative stress, inflammation, gut dysbiosis: what can polyphenols do in inflammatory bowel disease? // Antioxidants. 2023. 12 (4). 967. DOI: 10.3390/antiox12040967

18. Araruna M. E. C., Júnior E. B. A., de Lima Serafim K. A., Pessoa M. M. B., Pessôa M. L. S., Alves V. P., Sobral M. V., da Silva M. S., Alves A. F., de Paiva Sousa M. C., Araújo A. A., Batista L. B. (-)-Fenchone ameliorates TNBS-induced colitis in rats via antioxidant, immunomodulatory, and cytoprotective mechanisms // Pharmaceuticals (Basel). 2024. 18 (1). 18. DOI: 10.3390/ph18010018

19. Costa Monteiro K. K. A., Shiroma M. E., Damous L. L., de Jesus Simões M., Dos Santos Simões R., Cipolla-Neto J., Baracat E. C., Soares-Jr X. M. Antioxidant actions of melatonin: a systematic review of animal studies // Antioxidants. 2024. 13 (4). 439. DOI: 10.3390/antiox13040439

20. Brazão V., Colato R.P., Santello F. H., Duarte A., Goulart A., Sampaio P. A., Silva C. B. P., Tirapelli C. R., Costa R. M., Tostes R. C., do Prado Jr J. C. Melatonin regulates antioxidant defense and inflammatory response by activating Nrf2-dependent mechanisms and inhibiting NFkappaB expression in middle-aged T. cruzi infected rats // Experimental gerontology. 2022. 167. 111895. DOI: 10.1016/j.exger.2022.111895

21. Tiong Y. L., Ng K. Y., Koh R. Y., Ponnudurai G., Chye S. M. Melatonin prevents oxidative stress-induced mitochondrial dysfunction and apoptosis in high glucose-treated Schwann cells via upregulation of Bcl2, NF-κB, mTOR, Wnt signalling pathways // Antioxidants. 2019. 8 (7). 198. DOI: 10.3390/antiox8070198