vestnovsuВестник Новгородского государственного университетаVestnik of Novgorod State University2076-8052Новгородский государственный университет имени Ярослава Мудрого10.34680/2076-8052.2025.4(142).587-602vestnovsu-424Research ArticleПатологическая физиологияPathophysiologyВлияние мелатонина в составе ректальных суппозиториев на показатели при TNBS-индуцированном колитеEffect of melatonin in rectal suppositories on oxidative stress parameters in TNBS-induced colitishttps://orcid.org/0000-0001-6487-9083ОсиковМ. В.OsikovM. V.

Осиков Михаил Владимирович – доктор медицинских наук, профессор, профессор РАН, заведующий кафедрой; начальник отдела научной работы

Челябинск

Chelyabinsk

prof.osikov@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2537-0158ГрековаИ. В.GrekovaI. V.

Грекова Ирина Викторовна – старший преподаватель

Челябинск

Chelyabinsk

irkraft@yandex.ruЮжно-Уральский государственный медицинский университет; Челябинская областная клиническая больницаРоссияSouth Ural State Medical University; Chelyabinsk Regional Clinical HospitalRussian FederationЮжно-Уральский государственный медицинский университетРоссияSouth Ural State Medical UniversityRussian Federation20252301202604(142)587602Copyright © Осиков М.В., Грекова И.В., 20262026Осиков М.В., Грекова И.В.Osikov M.V., Grekova I.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vestnovsu.elpub.ru/jour/article/view/424

Окислительный стресс – ключевое звено патогенеза воспалительных заболеваний кишечника. Мелатонин – эндогенный регулятор гомеостаза с плейотропными, в том числе антиоксидантными, свойствами, его ректальные формы в РФ не зарегистрированы. Цель исследования – изучить влияние мелатонина в составе оригинальных ректальных суппозиториев на показатели окислительного стресса при экспериментальном колите, индуцированном 2,4,6-тринитробензолсульфоновой кислотой (TNBS-ИК). 64 крысы линии Wistar были распределены на 4 группы: интактная, TNBS-ИК, TNBS-ИК + ректальные суппозитории с мелатонином, TNBS-ИК + ректальные суппозитории без активного компонента. Модель TNBS-ИК воспроизводили еженедельным ректальным введением TNBS в возрастающих дозах (15–60 мг/кг) в течение 6 недель. Оценивали индекс активности болезни, концентрацию фекального кальпротектина, содержание продуктов перекисного окисления липидов и общий антиоксидантный статус в слизистой оболочке очага повреждения толстой кишки. Модель TNBS-ИК у крыс воспроизводила клинические и лабораторные проявления воспалительных заболеваний кишечника. Установлено, что применение ректальных суппозиториев с мелатонином при TNBS-ИК приводило к снижению индекса активности болезни и концентрации фекального кальпротектина, уменьшению содержания продуктов перекисного окисления липидов и повышению общего антиоксидантного статуса по сравнению с группами TNBS-ИК и TNBS-ИК с ректальными суппозиториями без активного компонента. Полученные данные демонстрируют эффективность мелатонина в составе ректальных суппозиториев при TNBS-ИК и являются предпосылкой для проведения дальнейших исследований возможного их применения в составе комплексной терапии при воспалительных заболеваниях кишечника.

Oxidative stress is a key component in the pathogenesis of inflammatory bowel diseas. Melatonin is an endogenous regulator of homeostasis with pleiotropic properties, including antioxidant effects; rectal formulations of melatonin are not registered in the Russian Federation. The aim of research was to study the effect of melatonin incorporated into original rectal suppositories on oxidative stress parameters in experimental colitis induced by 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid (TNBS colitis). Sixty-four Wistar rats were divided into four groups: intact; TNBS colitis; TNBS colitis + rectal suppositories with melatonin; TNBS colitis + rectal suppositories without active component (placebo). The TNBS colitis model was reproduced by weekly rectal administration of TNBS in increasing doses (15–60 mg/kg) for 6 weeks. The disease activity index, fecal calprotectin concentration, levels of lipid peroxidation products, and total antioxidant status in the colonic mucosa at the site of injury were assessed. The TNBS colitis model in rats reproduces clinical and laboratory manifestations of inflammatory bowel disease. It was found that the use of rectal suppositories with melatonin in TNBS colitis led to a decrease in disease activity index and fecal calprotectin concentration, a decrease in the content of lipid peroxidation products, and an increase in total antioxidant status compared with the TNBS colitis and TNBS colitis groups with rectal suppositories without an active component. The obtained data demonstrate the efficacy of melatonin in rectal suppositories in TNBS colitis and provide a rationale for further studies, as well as for the potential use of melatonin–containing rectal suppositories as part of combination therapy for inflammatory bowel disease.

TNBS-индуцированный колитокислительный стрессперекисное окисление липидовантиоксидантный статусмелатонинректальные суппозиторииTNBS-induced colitisoxidative stresslipid peroxidationantioxidant statusmelatoninrectal suppositoriesReferencesSiew C., Shi H. Y., Hamidi H., Fox E., Tang W., Benchimol E. I., Panaccione R., Ghosh S., Wu J. C. Y., Chan A. K. L., Sung J. J. S., Kaplan G. G. Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: a systematic review of population-based studies // Lancet. 2018. 390 (10114). 2769–2778. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)32448-0Siew C., Shi H. Y., Hamidi H., Fox E., Tang W. , Benchimol E. I., Panaccione R., Ghosh S., Wu J. C. Y., Chan A. K. L., Sung J. J. S., Kaplan G. G. Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: a systematic review of population-based studies // Lancet. 2018. 390 (10114). 2769–2778. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)32448-0the Coward S., Benchimol E. I., Kuenzig M. E., Windsor J. W., Bernstein C. N., Bitton A., Jones J. L., Lee K., Murthy S. K., Targownik L. E., Peña-Sánchez J.-N., Rohatinsky N., Ghandeharian S., Im J. H. B., Davis T., Weinstein J., Goddard Q., Bennett J., Caplan L., Bergevin M., Yang X. Y., Mason K., Sanderson R., Brass C., Kaplan G. G. The 2023 Impact of inflammatory bowel disease in Canada: epidemiology of IBD // Journal of Canadian association of gastroenterology. 2023. 6 (2). S9–S15. DOI: 10.1093/jcag/gwad004the Coward S., Benchimol E. I., Kuenzig M. E., Windsor J. W., Bernstein C. N., Bitton A., Jones J. L., Lee K., Murthy S. K., Targownik L. E., Peña-Sánchez J.-N., Rohatinsky N., Ghandeharian S., Im J. H. B., Davis T., Weinstein J., Goddard Q., Bennett J., Caplan L., Bergevin M., Yang X. Y., Mason K., Sanderson R., Brass C., Kaplan G. G. The 2023 Impact of Inflammatory Bowel Disease in Canada: Epidemiology of IBD // Journal of Canadian association of gastroenterology. 2023. 6 (2). S9–S15. DOI: 10.1093/jcag/gwad004Белоусова Е. А., Шелыгин Ю. А., Ачкасов С. И., Хатьков И. Е., Бакулин И. Г., Скалинская М. И., Князев О. В., Каграманова А. В., Шкурко Т. В., Нанаева Б. А., Никитина Н. В., Захарова М. Н., Тарасова Л. В., Алексеева О. П., Злобин М. В., Павленко В. В., Мищенко Е. В., Долгушина А. И., Лахин А. В., Ткачев А. В., Абдулганиева Д. И., Васильева О. В., Губонина И. В. Клинико демографические характеристики и лечебные подходы у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) в РФ. Первые результаты анализа национального Регистра // Колопроктология. 2023. 22 (1). 65–82. DOI: 10.33878/2073-7556-2023-22-1-65-82Belousova E. A., Shelygin Yu. A., Achkasov S. I., Khatkov I. E., Bakulin I. G., Skalinskaya M. I., Knyazev O. V., Kagramanova A. V., Shkurko T. V., Nanaeva B. A., Nikitina N. V., Zakharova M. N., Tarasova L. V., Alekseeva O. P., Zlobin M. V., Pavlenko V. V., Mishchenko E. V., Dolgushina A. I., Lakhin A. V., Tkachev A. V., Abdulganieva D. I., Vasilyeva O. V., Gubonina I. V. Clinical and demographic characteristics and therapeutic approaches in patients with inflammatory bowel diseases (Crohn’s disease, ulcerative colitis) in the Russian Federation: first results of the analysis of the national Registry // Koloproktologia. 2023. 22 (1). 65–82. DOI: 10.33878/2073-7556-2023-22-1-6582 (In Russian).Muro P., Zhang L., Li S., Zhao Z., Jin T., Mao F., Mao Z. The emerging role of oxidative stress in inflammatory bowel disease // Frontiers in endocrinology. 2024. 15 (1390351). DOI: 10.3389/fendo.2024.1390351Muro P., Zhang L., Li S., Zhao Z., Jin T., Mao F., Mao Z. The emerging role of oxidative stress in inflammatory bowel disease // Frontiers in endocrinology. 2024. 15 (1390351). DOI: 10.3389/fendo.2024.1390351Sahoo D. K., Heilmann R. M., Paital B., Patel A., Yadav V. K., Wong D., Jergens A. E. Oxidative stress, hormones, and effects of natural antioxidants on intestinal inflammation in inflammatory bowel disease // Frontiers in endocrinology. 2023. 14 (1217165). DOI: 10.3389/fendo.2023.1217165Sahoo D. K., Heilmann R. M., Paital B., Patel A., Yadav V. K., Wong D., Jergens A. E. Oxidative stress, hormones, and effects of natural antioxidants on intestinal inflammation in inflammatory bowel disease // Frontiers in endocrinology. 2023. 14 (1217165). DOI: 10.3389/fendo.2023.1217165Sebastian S. A., Kaiwan O., Co E. L., Mehendale M., Mohan B. P. Current pharmacologic options and emerging therapeutic approaches for the management of ulcerative colitis: a narrative review // Spartan medical research journal. 2024. 9 (3). 123397. DOI: 10.51894/001c.123397Sebastian S. A., Kaiwan O., Co E. L., Mehendale M., Mohan B. P. Current pharmacologic options and emerging therapeutic approaches for the management of ulcerative colitis: a narrative review // Spartan medical research journal. 2024. 9 (3). 123397. DOI: 10.51894/001c.123397Morris G. P., Beck P. L., Herridge M. S., Depew W. T., Szewczuk M. R., Wallace J. L. Hapten-induced model of chronic inflammation and ulceration in the rat colon // Gastroenterology. 1989. 96 (3). 795–803. DOI: 10.1016/0016-5085(89)90904-9Morris G. P., Beck P. L., Herridge M. S., Depew W. T., Szewczuk M. R., Wallace J. L. Hapten-induced model of chronic inflammation and ulceration in the rat colon // Gastroenterology. 1989. 96 (3). 795–803. DOI: 10.1016/0016-5085(89)90904-9Bondy S.C., Campbell A. Melatonin and regulation of immune function: impact on numerous diseases // Current aging science. 2020. 13 (2). 92–101. DOI: 10.2174/1874609813666200711153223Bondy S.C., Campbell A. Melatonin and regulation of immune function: impact on numerous diseases // Current aging science. 2020. 13 (2). 92–101. DOI: 10.2174/1874609813666200711153223Muñoz-Jurado A., Escribano B. M., Caballero-Villarraso J., Galván A., Agüera E., Santamaría A., Túnez I. Melatonin and multiple sclerosis: antioxidant, anti-inflammatory and immunomodulator mechanism of action // Inflammopharmacology. 2022. 30. 1569–1596. DOI: 10.1007/s10787-022-01011-0Muñoz-Jurado A., Escribano B. M., Caballero-Villarraso J., Galván A., Agüera E., Santamaría A., Túnez I. Melatonin and multiple sclerosis: antioxidant, anti-inflammatory and immunomodulator mechanism of action // Inflammopharmacology. 2022. 30. 1569–1596. DOI: 10.1007/s10787-022-01011-0Директива Европейского парламента и Совета Европейского Союза 2010/63/EC от 22 сентября 2010 г. о защите животных, использующихся для научных целей. URL: https://base.garant.ru/70350564 (Дата обращения: 01.02.2025).Directive 2010/63/EU of the European Parliament and of the Council of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes. URL: https://base.garant.ru/70350564 (Accessed: 01.02.2025). (In Russian).Stidham R. W., Xu J., Johnson L. A., Kim K., Moons D. S., McKenna B. J., Rubin J. M., Higgins P. D. Ultrasound elasticity imaging for detecting intestinal fibrosis and inflammation in rats and humans with Crohn’s disease // Gastroenterology. 2011. 141 (3). 819–826.e1. DOI: 10.1053/j.gastro.2011.07.027Stidham R. W., Xu J., Johnson L. A., Kim K., Moons D. S., McKenna B. J., Rubin J. M., Higgins P. D. Ultrasound elasticity imaging for detecting intestinal fibrosis and inflammation in rats and humans with Crohn’s disease // Gastroenterology. 2011. 141 (3). 819–826.e1. DOI: 10.1053/j.gastro.2011.07.027Осиков М. В., Ушакова В. А., Грекова И. В., Бойко М. С., Гречишкин М. В. Патент № 2819721 C1 Российская Федерация, МПК A61K 9/02, A61K 31/4045, A61P 29/00. Средство с мелатонином для терапии воспалительных заболеваний кишечника в форме ректальных суппозиториев: № 2023114954: заявл. 07.06.2023: опубл. 23.05.2024; заявитель Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.Osikov M. V., Ushakova V. A., Grekova I. V., Boyko M. S., Grechishkin M. V. Patent №. 2819721 C1, Russian Federation, IPC A61K 9/02, A61K 31/4045, A61P 29/00. Melatonin-containing agent for the treatment of inflammatory bowel diseases in the form of rectal suppositories. Appl. №. 2023114954, filed 07.06.2023; publ. 23.05.2024. Applicant: South Ural State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation (In Russian).Best W. R., Becktel J. M., Singleton J. W., Kern F. Development of a Crohn’s disease activity index // Gastroenterology. 1976. 70 (3). 439–444.Best W. R., Becktel J. M., Singleton J. W., Kern F. Development of a Crohn’s disease activity index // Gastroenterology. 1976. 70 (3). 439–444.Cooper H. S., Murthy S. N., Shah R. S., Sedergran D. J. Clinicopathologic study of dextran sulfate sodium experimental murine colitis // Laboratory investigation. 1993. 69 (2). 238–249.Cooper H. S., Murthy S. N., Shah R. S., Sedergran D. J. Clinicopathologic study of dextran sulfate sodium experimental murine colitis // Laboratory investigation. 1993. 69 (2). 238–249.Волчегорский И. А., Налимов А. Г., Яровинский Б. Г., Лифшиц Р. И. Сопоставление различных подходов к определению продуктов перекисного окисления липидов в гептан-изопропанольных экстрактах крови // Вопросы медицинской химии. 1989. 35 (1). 127–131.Volchegorsky I. A., Nalimov A. G., Yarovinsky B. G., Lifshits R. I. Comparison of different approaches to the determination of lipid peroxidation products in heptane-isopropanol blood extracts // Problems of medical chemistry. 1989. 35 (1). 127–131. (In Russian).Li J., Xu M., Qian W., Ling F., Chen Y., Li S., Cheng Y., Zhuet L. Clinical value of fecal calprotectin for evaluating disease activity in patients with Crohn’s disease // Frontiers in physiology. 2023. 14. 1186665. DOI: 10.3389/fphys.2023.1186665Li J., Xu M., Qian W., Ling F., Chen Y., Li S., Cheng Y., Zhuet L. Clinical value of fecal calprotectin for evaluating disease activity in patients with Crohn’s disease // Frontiers in physiology. 2023. 14. 1186665. DOI: 10.3389/fphys.2023.1186665Li L., Peng P. L., Ding N., Jia W. H., Huang C. H., Tang Y. Oxidative stress, inflammation, gut dysbiosis: what can polyphenols do in inflammatory bowel disease? // Antioxidants. 2023. 12 (4). 967. DOI: 10.3390/antiox12040967Li L., Peng P. L., Ding N., Jia W. H., Huang C. H., Tang Y. Oxidative stress, inflammation, gut dysbiosis: what can polyphenols do in inflammatory bowel disease? // Antioxidants. 2023. 12 (4). 967. DOI: 10.3390/antiox12040967Araruna M. E. C., Júnior E. B. A., de Lima Serafim K. A., Pessoa M. M. B., Pessôa M. L. S., Alves V. P., Sobral M. V., da Silva M. S., Alves A. F., de Paiva Sousa M. C., Araújo A. A., Batista L. B. (-)-Fenchone ameliorates TNBS-induced colitis in rats via antioxidant, immunomodulatory, and cytoprotective mechanisms // Pharmaceuticals (Basel). 2024. 18 (1). 18. DOI: 10.3390/ph18010018Araruna M. E. C., Júnior E. B. A., de Lima Serafim K. A., Pessoa M. M. B., Pessôa M. L. S., Alves V. P., Sobral M. V., da Silva M. S., Alves A. F., de Paiva Sousa M. C., Araújo A. A., Batista L. B. (-)-Fenchone ameliorates TNBS-induced colitis in rats via antioxidant, immunomodulatory, and cytoprotective mechanisms // Pharmaceuticals (Basel). 2024. 18 (1). 18. DOI: 10.3390/ph18010018Costa Monteiro K. K. A., Shiroma M. E., Damous L. L., de Jesus Simões M., Dos Santos Simões R., Cipolla-Neto J., Baracat E. C., Soares-Jr X. M. Antioxidant actions of melatonin: a systematic review of animal studies // Antioxidants. 2024. 13 (4). 439. DOI: 10.3390/antiox13040439Costa Monteiro K. K. A., Shiroma M. E., Damous L. L., de Jesus Simões M., Dos Santos Simões R., Cipolla-Neto J., Baracat E. C., Soares-Jr X. M. Antioxidant actions of melatonin: a systematic review of animal studies // Antioxidants. 2024. 13 (4). 439. DOI: 10.3390/antiox13040439Brazão V., Colato R.P., Santello F. H., Duarte A., Goulart A., Sampaio P. A., Silva C. B. P., Tirapelli C. R., Costa R. M., Tostes R. C., do Prado Jr J. C. Melatonin regulates antioxidant defense and inflammatory response by activating Nrf2-dependent mechanisms and inhibiting NFkappaB expression in middle-aged T. cruzi infected rats // Experimental gerontology. 2022. 167. 111895. DOI: 10.1016/j.exger.2022.111895Brazão V., Colato R.P., Santello F. H., Duarte A., Goulart A., Sampaio P. A., Silva C. B. P., Tirapelli C. R., Costa R. M., Tostes R. C., do Prado Jr J. C. Melatonin regulates antioxidant defense and inflammatory response by activating Nrf2-dependent mechanisms and inhibiting NFkappaB expression in middle-aged T. cruzi infected rats // Experimental gerontology. 2022. 167. 111895. DOI: 10.1016/j.exger.2022.111895Tiong Y. L., Ng K. Y., Koh R. Y., Ponnudurai G., Chye S. M. Melatonin prevents oxidative stress-induced mitochondrial dysfunction and apoptosis in high glucose-treated Schwann cells via upregulation of Bcl2, NF-κB, mTOR, Wnt signalling pathways // Antioxidants. 2019. 8 (7). 198. DOI: 10.3390/antiox8070198Tiong Y. L., Ng K. Y., Koh R. Y., Ponnudurai G., Chye S. M. Melatonin prevents oxidative stress-induced mitochondrial dysfunction and apoptosis in high glucose-treated Schwann cells via upregulation of Bcl2, NF-κB, mTOR, Wnt signalling pathways // Antioxidants. 2019. 8 (7). 198. DOI: 10.3390/antiox8070198

The authors declare that there are no conflicts of interest present.