Хемокиновые рецепторы и их лиганды в периферической крови пациентов с хроническим гепатитом С и отягощенным коморбидным фоном

Цель данной работы — изучение хемокиновых рецепторов CXCR3+ и CCR6+ и их лигандов в периферической крови пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС), имеющих неблагоприятный коморбидный фон. В исследование включено 700 пациентов с ХГС, наблюдаемых в период с 2013 по 2019 гг. в клинической инфекционной больнице им. С.П.Боткина (СанктПетербург). Иммунологические особенности изучены у 79 больных с ХГС. Были выявлены концентрации цитокинов/хемокинов TNFα, IFNg, CCL20/MIP-3α, CXCL9/MIG, CXCL10/IP-10, CXCL11/ITAC в плазме крови методом мультиплексного анализа. У 61 пациента определены субпопуляции лимфоцитов: Т-хелперов, цитотоксических Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, NK-клеток, NKТ-клеток, и экспрессия этими клетками хемокиновых рецепторов CCR6 и CXCR3 методом проточной цитометрии. Пациенты были разделены на группы с наличием коморбидности и без нее, а также по неинфекционным патологиям внутри группы с коморбидностью. Коморбидность присутствовала у 63% пациентов с ХГС, среди которых мультиморбидность встречалась в 79,4%. Наиболее частыми сопутствующими патологиями были заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и поджелудочной железы (ПЖ) — 49% случаев, болезни органов кровообращения — 15,4% и патология органов эндокринной системы и обмена веществ — 13,9%. В группе пациентов с коморбидностью определены концентрации хемокинов CXCL9/MIG и CCL20/MIP3-α, которые в 2 и 1,6 раз превышали таковые в группе без сопутствующих заболеваний (р = 0,017). Угнетение клеток цитотоксического звена иммунитета было более выражено в группе пациентов с отягощенным коморбидным фоном. Так, содержание Th CCR6+, CTL, CTL CCR6+, NK CCR6+, NK CXCR3+, NKT CCR6+ и NK CXCR3+ у пациентов с сопутствующими заболеваниями были в 1,6; 2; 1,6; 1,8; 1,6; 2,7 и 1,7 раз меньше, чем в группе без них. В результате исследования больше чем у 63% пациентов с ХГС выявлено наличие различного коморбидного фона. Цитокиновый профиль показал высокие концентрации хемокинов CCL20/MIP-3α и CXCL9/MIG в группе пациентов с сопутствующей патологией в сравнении с пациентами без нее и преобладание концентрации хемокина CCL20/MIP-3α у больных с эндокринной патологией, в том числе с сахарным диабетом (СД) 1 и 2 типа. Также было выявлено более выраженное угнетение врожденного и адаптивного клеточного звена иммунитета, обладающего цитотоксической активностью, у пациентов с сопутствующей патологией.

1. Дземова А.А., Ганченко Р.А., Трифонова Г.Ф., Эсауленко Е.В. Хронический гепатит С в Российской Федерации после начала программы элиминации HCV-инфекции // Гепатология и гастроэнтерология. 2020. Т.4(2). С.165-170. DOI: https://doi.org/10.25298/2616-5546-2020-4-2-165-170

2. World Health Organization. 2018. [Эл. ресурс]. URL: https://www.who.int/gho/publications/world_health_statistics/2018/EN_WHS2018_TOC.pdf (дата обращения: 5.11.2021).

3. Heydtmann M., Adams D.H. Chemokines in the immunopathogenesis of hepatitis C infection // Hepatology. 2009. Vol.49. №2. P.676-688. DOI: https://doi.org/10.1002/hep.22763

4. Арсентьева Н.А., Семенов А.В., Любимова Н.Е. и др. Содержание цитокинов и хемокинов в плазме крови больных хроническим вирусным гепатитом С // Российский иммунологический журнал. 2015. T.9(18). №1. C.83-92.

5. Арсентьева Н.А., Семенов А.В., Любимова Н.Е. и др. Хемокиновые рецепторы CXCR3 и CCR6 и их лиганды в печени и крови больных хроническим вирусным гепатитом C // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2015. T.160(8). C.218-222. DOI: https://doi.org/10.15789/1563-0625-2019-4-617-632

6. Larrubia J., Benito-Martínez S., Calvino M. et al. Role of chemokines and their receptors in viral persistence and liver damage during chronic hepatitis C virus infection // World Journal of Gastroenterology. 2008. Vol.14(47). P.7149-7159. DOI: https://doi.org/10.3748/wjg.14.7149

7. Cooper C., Galanakis C., Donelle J. et al. HCV-infected individuals have higher prevalence of comorbidity and multimorbidity: a retrospective cohort study // Bmc Infectious Diseases. 2019. Vol.19. Article number: 712. DOI: https://doi.org/10.1186/s12879-019-4315-6

8. Negro F. Facts and fictions of HCV and comorbidities: steatosis, diabetes mellitus, and cardiovascular diseases // Journal of Hepatology. 2014. Vol.61(1). P.S69-S78. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2014.08.003

9. ВИЧ-инфекция и коморбидные состояния в Северо-Западном федеральном округе Российской Федерации в 2018 году: аналитический обзор / Под ред. Н.А. Белякова. СПб.: ФБУН НИИЭМ имени Пастера, 2019. 56 с.

10. Эсауленко Е.В., Сухорук А.А. Трансплантация печени в детском возрасте и у взрослых // Педиатр. 2015. Т.6. №3. С.98-103.

11. Новак К.Е., Карев В.Е., Дунаева Н.В., Эсауленко Е.В.. Характеристика регенераторной способности печени (по экспрессии Ki-67) у больных с неблагоприятными исходами хронических вирусных гепатитов // Фундаментальные исследования. 2011. №6. С.138-143.

12. Новак К.Е., Карев В.Е., Дунаева Н.В. и др. Постмортальная морфологическая характеристика печени больных хроническими вирусными гепатитами с клиническими признаками цирроза // Российский медицинский журнал. 2011. №2. С.8-11.

13. Labenz С., Huber Y., Kalliga E. et al. Predictors of advanced fibrosis in non-cirrhotic non-alcoholic fatty liver disease in Germany // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2018. Vol.48(10). P.1109-1116. DOI: https://doi.org/10.1111/apt.14976

14. Badawi A., Di Giuseppe G., Arora P. Cardiovascular disease risk in patients with hepatitis C infection: Results from two general population health surveys in Canada and the United States (20072017) // PLoS One. 2018. Vol.12. P.13(12). Article number: 0208839. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0208839

15. McPherson S., Gosrani S., Hogg S. et al. Increased cardiovascular risk and reduced quality of life are highly prevalent among individuals with hepatitis C // BMJ Open Gastroenterology. 2020. Vol.7(1). Article number: 000470. DOI: https://doi.org/10.1136/bmjgast-2020-000470

16. Kuna L., Jakab J., Smolic R. et al. HCV Extrahepatic Manifestations // Journal of Clinical and Translational Hepatology. 2019. Vol. 7(2). P.172-182. DOI: https://doi.org/10.14218/JCTH.2018.00049

17. Yan F., Chen A., Hao F. et al. Hepatitis C virus may infect extrahepatic tissues in patients with hepatitis C // World Journal Gastroenterology. 2000. Vol.6(6). P.805-811. DOI: https://doi.org/10.3748/wjg.v6.i6.805

18. Sayed-Ahmed L., Kotb N., El-Serogy H. et al. TNF-alpha and CXCL-10 correlation with insulin resistance in patients with chronic hepatitis C virus infection // Egyptian Journal of Immunology. 2010. Vol. 17(1). P.101-111.

19. Hung C-H., Lee C-M., Lu S-N. Hepatitis C virus-associated insulin resistance: pathogenic mechanisms and clinical implications // Expert Review of Anti-infective Therapy. 2011. Vol.9(5). P.525-33. DOI: https://doi.org/10.1586/eri.11.33

20. Liu C., Feng X., Li Q. et al. TNF-α and inflammatory cytokines and risk of type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis // Cytokine. 2016. Vol.86. P.100-109. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cyto.2016.06.028

21. Gonnella D. Type 1 diabetes and MIG // Clinical Therapeutics. 2019. Vol. 170(6). P.е465-е471. DOI: https://doi.org/10.7417/CT.2019.2177

22. Antonelli А., Ferrari S., Corrado A. et al. CXCR3, CXCL10 and type 1 diabetes // Cytokine & Growth Factor Reviews. 2014. Vol.25(1). P. 57-65. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2014.01.006

23. Hung C-H., Lee C-M., Chen C-H. et al.Association of inflammatory and anti-inflammatory cytokines with insulin resistance in chronic hepatitis C // Liver International. 2009. Vol.29(7). P.1086-93. DOI: https://doi.org/10.1111/j.14783231.2009.01991

24. Corrado A. Ferrari S., Ferri C. et al. Type 1 diabetes and (CX-C motif) ligand (CXCL) 10 chemokine // Clinical Thera https://doi.org/peutics. 2014. Vol.165(2). P.181-185. DOI: https://doi.org/10.7471/CT.2014.1706

25. Ferrari S., Ruffilli I., Colaci M. et al. CXCL10 in psoriasis // Advances in Medical Sciences. 2015. Vol. 60(2). P.349-354. DOI: https://doi.org/10.1016/j.advms.2015.07.011

26. Antonelli A. Ferrari S., Giuggioli D. et al. Chemokine (C-XC motif) ligand (CXCL)10 in autoimmune diseases // Autoimmunity Reviews. 2014. Vol.13(3). P. 272-280. DOI: https://doi.org/10.1016/j.autrev.2013.10.010

27. McKinney E., Lee J., Jayne D. et al. T-cell exhaustion, costimulation and clinical outcome in autoimmunity and infection // Nature. 2015. Vol.30. P.523(7562). 612-6. DOI: https://doi.org/10.1038/nature14468. Epub 2015 Jun 29