Эпистаз генов гемостаза и фолатного цикла при задержке роста плода и ранней преэклампсии

Цель исследования – изучить частоту встречаемости однонуклеотидных полиморфизмов генов системы гемостаза и фолатного цикла и их межгенные взаимодействия у пациенток с диагностированной антенатально задержкой роста у плода с и без клиники преэклампсии. В исследование включено 255 историй родов. Первая группа – контрольная – 70 случаев нормальных родов у условно здоровых беременных. Вторая группа – 90 случаев родов с задержкой роста плода без клиники преэклампсии. Третья группа – 95 случаев родов с диагностированной ранней преэклампсией и задержкой роста плода в сроке гестации 20–34 недели. У пациенток всех групп определяли генетические полиморфизмы, ассоциированные с системой гемостаза и метаболизма фолатов, методом ПЦР в режиме реального времени. Для анализа эпистаза применялся метод Generalized Multifactor Dimensionality Reduction v. 0.7. Построены прогностические модели различной сложности. Для группы с задержкой роста плода без клиники преэклампсии наилучшие показатели продемонстрировала трехлокусная модель. Для группы с задержкой роста плода с клиникой преэклампсии наиболее эффективной оказалась пятилокусная модель. Выявлены специфические генотипические профили высокого риска для каждой формы патологии. Установлены варианты генетической архитектуры изолированной задержки роста плода и задержки роста плода, ассоциированной с преэклампсией. Комбинированный анализ полиморфизмов генов гемостаза и фолатного цикла позволяет осуществлять раннюю предикцию и стратификацию риска плацентарных нарушений.

1. Benítez M. A., Vargas P. M., Manzanares G. S. Ultrasound and biochemical first trimester markers as predictive factors for intrauterine growth restriction // Obstetrics & gynecology cases–review. 2017. 4 (2). 109. DOI: 10.23937/2377-9004/1410109

2. Albu A. R., Anca A. F., Horhoianu V. V., Horhoianu I. A. Predictive factors for intrauterine growth restriction // Journal of medicine and life. 2014. 7 (2). 165–171.

3. Parker S. E. Epidemiology of ischemic placental disease: a focus on preterm gestations // Seminars in perinatology. 2014. 38 (3). 133–138. DOI: 10.1053/j.semperi.2014.03.004

4. Levine T. A., Grunau R. E., McAuliffe F. M., Pinnamaneni R., Foran A., Alderdice F. A. Early childhood neurodevelopment after intrauterine growth restriction: a systematic review // Pediatrics. 2015. 135 (1). 126–141. DOI: 10.1542/peds.2014-1143

5. Kiserud T., Benachi A., Hecher K., Perez R. G., Carvalho J., Piaggio G., Platt L. D. The World Health Organization fetal growth charts: concept, findings, interpretation, and application // American journal of obstetrics and gynecology. 2018. 218 (2S). S619–S629. DOI: 10.1016/j.ajog.2017.12.010

6. Guerby P., Bujold E. Early detection and prevention of intrauterine growth restriction and its consequences // JAMA Pediatrics. 2020. 174 (8). 749–750. DOI: 10.1001/jamapediatrics.2020.1106

7. Staff A. C. The two-stage placental model of preeclampsia: an update // Journal of reproductive immunology. 2019. 134–135. 1–10. DOI: 10.1016/j.jri.2019.07.004

8. Ashraf U. M., Hall D. L., Rawls A. Z., Alexander B. T. Epigenetic processes during preeclampsia and effects on fetal development and chronic health // Clinical science. 2021. 135 (19). 2307–2327. DOI: 10.1042/CS20190070

9. Белоцерковцева Л. Д., Телицын Д. П., Коваленко Л. В., Каспарова А. Э., Мордовина И. И. Генетические предикторы ранней и поздней форм преэклампсии. Патогенетические подходы к лечению преэклампсии // Вестник СурГУ. Медицина. 2019. 4 (42). 79–86. DOI: 10.34822/2304-9448-2019-4-79-86

10. Miller E. C., Wilczek A., Bello N. A., Tom S., Wapner R., Suh Y. Pregnancy, preeclampsia and maternal aging: from epidemiology to functional genomics // Ageing research reviews. 2022. 73. Art. 101535. DOI: 10.1016/j.arr.2021.101535

11. Khot V., Kale A., Joshi A., Chavan-Gautam P., Joshi S. Expression of genes encoding enzymes involved in the one carbon cycle in rat placenta is determined by maternal micronutrients (folic acid, vitamin B12) and omega-3 fatty acids // BioMed research international. 2014. 613078. DOI: 10.1155/2014/613078

12. Meena S., Gaikwad H.S., Nath B. Plasma homocysteine, folic acid and vitamin B12 in abruptio placentae: a cross-sectional study of their role and feto-maternal outcome // Cureus. 2023. 15 (3). e35664. DOI: 10.7759/cureus.35664

13. Efremova O., Ponomarenko I., Churnosov M. Role of intergenic interactions among folate cycle genes in the development of fetal growth retardation // Reproductive and developmental medicine. 2023. 7 (1). 32–37. DOI: 10.1097/RD9.0000000000000013

14. Недостаточный рост плода, требующий предоставления медицинской помощи матери (задержка роста плода): клинические рекомендации: утверждены Министерством здравоохранения РФ. Москва, 2022. URL: https://legalacts.ru/doc/klinicheskie-rekomendatsii-nedostatochnyi-rost-plodatrebuiushchii-predostavlenija-meditsinskoi-pomoshchi/?ysclid=mjclpk2q2587582319 (Дата обращения: 10.04.2025).

15. Zhai J., Li Z., Zhou Y., Yang X. The role of plasminogen activator inhibitor-1 in gynecological and obstetrical diseases: an update review // Journal of reproductive immunology. 2022. 150. 103490. DOI: 10.1016/j.jri.2022.103490

16. Bates S. M., Rajasekhar A., Middeldorp S., McLintock C., Rodger M. A., James A. H., Vazquez S. R., Greer I. A., Riva J. J., Bhatt M., Schwab N., Barrett D., LaHaye A., Rochwerg B. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: venous thromboembolism in the context of pregnancy // Blood advances. 2018. 2 (22). 3317–3359. DOI: 10.1182/bloodadvances.2018024802

17. Seremak-Mrozikiewicz A., Bogacz A., Deka-Pawlik D., Klejewski A., Wolski H., Drews K., Karasiewicz M., Czerny B. The polymorphisms of methionine synthase (MTR) and methionine synthase reductase (MTRR) genes in pathogenesis of preeclampsia // The journal of maternal-fetal & neonatal medicine. 2017. 30 (20). 2498–2504. DOI: 10.1080/14767058.2016.1253060

18. Буштырева И. О., Кузнецова Н. Б., Пелогейна Е. И. Роль генетических полиморфизмов, ассоциированных с нарушением фолатного цикла и риском развития тромбофилии, в генезе ретрохориальной гематомы в I триместре беременности // Современные технологии в медицине. 2015. 7 (3). 84–89.

19. Ebrahimi A., Hosseinzadeh Colagar A., Karimian M. Association of Human Methionine Synthase-A2756G transition with prostate cancer: a case-control study and in silico analysis // Acta Medica Iranica. 2017. 55 (5). 297–303.

20. Крючкова Н. М., Никулина С. Ю., Чернова А. А., Максимов В. Н. Ассоциация полиморфизмов генов FGA, ITGA2, PAI-1 с развитием тромбоэмболии легочной артерии // Российский кардиологический журнал. 2023. 28 (10). 5507. DOI: 10.15829/1560-4071-2023-5507